Nmda-antagonista fass
Los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), una familia de receptores de L-glutamato, desempeñan un importante papel en el aprendizaje y la memoria, y son fundamentales para la memoria espacial. Estos receptores son canales iónicos tetraméricos compuestos por una familia de subunidades relacionadas. Uno de los rasgos distintivos del envejecimiento de la población humana es la disminución de la función cognitiva; los estudios realizados en los últimos años han demostrado el deterioro de la expresión y la función de las subunidades del receptor NMDA con el avance de la edad. Sin embargo, la relación directa entre el deterioro de la función de la memoria y la disminución de los receptores NMDA sigue siendo ambigua. Estudios recientes indican una relación entre la hipofunción del receptor NMDA asociada a la edad y el deterioro de la memoria, y aportan pruebas de que el aumento del estrés oxidativo asociado a la edad podría estar contribuyendo a las alteraciones asociadas a la senectud. Sin embargo, todavía no hay pruebas claras que demuestren los mecanismos subyacentes y la relación entre el deterioro de las facultades cognitivas asociado a la edad y la hipofunción del receptor NMDA. La presente revisión pretende presentar una visión general de los resultados de la investigación sobre los cambios en la expresión de varias subunidades del receptor NMDA y los déficits en la función del receptor NMDA durante la senescencia y su implicación en la función de memoria dependiente del hipocampo asociada a la edad.
Droga Nmda
ResumenLa disfunción de la sinapsis mediada por beta amiloide (Aβ) es un evento temprano en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (EA) y estudios anteriores sugieren que la desregulación del receptor NMDA (NMDAR) puede contribuir a estos efectos patológicos. Aunque los péptidos Aβ deterioran la expresión y la actividad de los NMDAR, los mecanismos que median estas alteraciones en las primeras etapas de la EA no están claros. Aquí, observamos que los niveles de la subunidad NMDAR NR2B y PSD-95 estaban aberrantemente regulados al alza y correlacionados con la carga de Aβ42 en fracciones postsinápticas humanas de la corteza prefrontal en etapas tempranas de pacientes con EA, así como en el hipocampo de ratones 3xTg-AD. Es importante destacar que la desregulación de NR2B y PSD95 fue revelada por un aumento de la expresión de ambas proteínas en los hipocampos de ratones inyectados con Aβ. En las neuronas cultivadas, los oligómeros Aβ aumentaron la densidad de NMDAR que contiene NR2B en las membranas neuronales y el aumento de Ca2+ intracelular inducido por NMDA, además de la colocalización en las dendritas de la subunidad NR2B y PSD95. Mecánicamente, los oligómeros Aβ requirieron de la integrina β1 para promover la localización sináptica y la función de los NMDARs que contienen NR2B y PSD95 por fosforilación a través de las clásicas PKC. Estos resultados proporcionan evidencia de que los oligómeros Aβ modifican la contribución de NR2B a la composición y función de los NMDAR en las primeras etapas de la EA a través de una vía dependiente de la integrina β1 y la PKC. Estos datos revelan un nuevo papel de los oligómeros Aβ en la disfunción sináptica que puede ser relevante para la patogénesis de la EA en sus primeras etapas.
El receptor Nmda en la enfermedad de Alzheimer
Los receptores NMDA son canales iónicos heterotetraméricos que se abren en respuesta al glutamato. En las sinapsis, los NMDAR contienen subunidades GluN2A; en otros lugares de la membrana celular neuronal, tienden a favorecer a GluN2B. Los científicos han aprovechado esta circunstancia para desarrollar moduladores alostéricos positivos (PAM) para mejorar la función sináptica o extrasináptica de los NMDAR (Hackos et al., 2016). Los receptores se han relacionado con la toxicidad del Aβ en el Alzheimer y con las convulsiones en la EA y en la epilepsia (noticias de mayo de 2011; noticias de septiembre de 2007).
Los investigadores de Genentech han desarrollado recientemente GNE-0723, una pequeña molécula que mejora selectivamente la función de GluN2A, potenciando así la señalización sináptica de NMDAR. Los investigadores probaron esta PAM en modelos de ratón de Alzheimer y del síndrome de Dravet, un tipo de epilepsia. En ambas condiciones, las interneuronas inhibitorias se tambalean, lo que conduce a una actividad neuronal demasiado sincronizada.
Los coautores Hanson, Justin Elstrott y Martin Weber, de Genentech, junto con Sandrine Saillet y Keran Ma, de la UCSF, aplicaron por primera vez el GNE-0723 a rodajas de cerebro de ratones de tipo salvaje. El compuesto aumentó las corrientes postsinápticas excitatorias NMDAR tanto en las neuronas piramidales excitatorias como en las interneuronas inhibitorias. En el modelo de ratón J20 de amiloidosis y en el modelo Scn1a-KI del síndrome de Dravet, redujo las oscilaciones anormales de baja frecuencia y los estallidos epileptiformes detectados por EEG. Tras cinco semanas de tratamiento con GNE-0723, los ratones J20 tratados y los de tipo salvaje recordaron la ubicación de una plataforma oculta en el laberinto de agua de Morris mejor que los controles no tratados. Los ratones Scn1a-KI tratados con GNE-0723 se congelaron más en previsión de un choque de pies que los controles tratados con vehículo.
Suplementos antagonistas de la Nmda
En la enfermedad de Alzheimer (EA), la disfunción sináptica temprana se asocia con el aumento del péptido amiloide-beta oligomérico, que provoca una depresión sináptica dependiente de los NMDAR y la eliminación de la columna vertebral. La memantina, bloqueador de los canales NMDAR de baja afinidad, se ha utilizado en el tratamiento de la EA de moderada a grave. Sin embargo, todavía no hay pruebas claras que demuestren los mecanismos subyacentes y la relación entre la disfunción de los NMDAR y la EA. Esta revisión se centra no sólo en los cambios en la expresión de las diferentes subunidades de NMDAR, sino también en algunos modos no convencionales de acción de los NMDAR.
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa relacionada con la edad. Clínicamente, este trastorno se caracteriza por una disfunción cognitiva global, especialmente por la pérdida de memoria, y por cambios en el comportamiento y la personalidad. La progresión de la EA se ha asociado con un daño gradual en la función y la estructura del hipocampo y el neocórtex, las áreas cerebrales vulnerables utilizadas para la memoria y la cognición (Mota et al., 2014). Las características neuropatológicas de la EA incluyen las placas amiloides extracelulares, compuestas por el péptido beta amiloide (Aβ) y los ovillos neurofibrilares (NFT) intraneuronales, formados por la proteína tau anormalmente hiperfosforilada (Ferreira et al., 2010). Sin embargo, el daño y la destrucción de las sinapsis parecen correlacionarse mejor con la pérdida de memoria que los marcadores histopatológicos. La pérdida de sinapsis puede ser causada por la incapacidad de las neuronas vivas de mantener axones y dendritas funcionales o por la muerte de las neuronas (Bloom, 2014; Avila et al., 2017; Morris et al., 2018).